Felipe A. Court: “Identificamos un mecanismo para aumentar la regeneración axonal que podría utilizarse para potenciar la recuperación locomotora luego de un daño al sistema nervioso”

 ¿Es posible la regeneración del sistema nervioso central? ¿Se puede prevenir la degeneración axonal en enfermedades neurodegenerativas? Estas son algunas de las interrogantes que han impulsado las investigaciones del Dr. Felipe Court (Santiago, 1975) sobre células gliales y neuronas. Sus estudios le han conducido a avanzar sobre potenciales estrategias terapéuticas para incrementar la recuperación locomotora asociada a daños a la médula espinal y a la degeneración de axones en enfermedades neurodegenerativas.

¿Cuáles son las principales líneas de investigación del laboratorio que diriges?

Tenemos tres líneas de investigación principales. Una de ella está asociada a la recuperación funcional luego del daño al sistema nervioso central. Desde hace cinco años hemos desarrollado un modelo de daño a la médula espinal y, en la actualidad, somos el único laboratorio en Chile que investiga este modelo en ratones y ratas a nivel preclínico. Estos modelos los hemos validado internacionalmente y los estamos aplicando en el país a través de un proyecto financiado por el Programa IDeA del Fondo de Fomento al Desarrollo Científico y Tecnológico, además de un Núcleo Milenio para estudiar la regeneración luego del daño de médula espinal, y así aumentar la recuperación locomotora. Otra línea de trabajo está relacionada con los mecanismos de degeneración axonal, un proceso que se da en etapas tempranas en enfermedades neurodegenerativas como Parkinson, Alzheimer, esclerosis múltiples, entre otras. No tenemos un modelo para cada una de estas enfermedades sino que estudiamos los mecanismos comunes de degeneración del axón y los tratamientos que podrían inhibir ese proceso, de esta forma los resultados obtenidos podrían tener una aplicación bastante amplia. Y, por último, investigamos los mecanismos biológicos de comunicación entre células gliales y neuronas. Las células gliales regulan diferentes aspectos del funcionamiento neuronal y actualmente estudiamos la comunicación entre estas células por medio de transferencia de vesículas, las cuales pueden transferir intercelularmente proteínas y material genético, como RNA mensajero y microRNA. Investigamos cuáles son los mecanismos de secreción, cómo la neurona regula lo que la célula glial le transfiere cómo se transfiere y cómo esta transferencia tiene un efecto sobre el proceso de regeneración axonal.

¿Qué son los mecanismos de transferencia entre las células gliales y axones?

Cuando se descubrieron las células gliales se pensaba que servían para mantener a las neuronas en su sitio, esta es una idea que ha cambiado radicalmente. En estos momentos se sabe que desempeñan más funciones y que pueden regular la función neuronal y de circuitos cerebrales. Hace un tiempo demostramos que la célula glial transfiere a la neurona material genético y proteínas mediante vesículas. Este mecanismo biológico está íntimamente relacionado con la capacidad de regeneración y crecimiento axonal. Estos procesos están potenciados por la célula glial y, en el caso del sistema nervioso periférico, la regeneración es más eficiente que en el sistema nervioso central en parte por las distintas poblaciones de glias que se encuentran en cada sistema. No obstante, se desconocen los mecanismos mediante los cuales la célula glial aumenta la regeneración. Recientemente realizamos un estudio donde potenciamos la transferencia de vesículas al axón y medimos la regeneración. Efectivamente, la regeneración axonal aumentó un 40% tanto en condiciones de cultivo como también en ensayos in vivo. Este hallazgo es importante a nivel biomédico porque la regeneración axonal es la base para la recuperación locomotora en el caso de daño de la médula espinal, y la transferencia de vesículas derivadas de la glia sería una potencial estrategia terapéutica.

Los exosomas de las células Schwann incrementan la regeneración axonal in vitro y  mejoran la regeneración después de la lesión del nervio ciático in vivo ¿Cómo llegaste a este hallazgo?

Los exosomas son las vesículas que libera la célula Schwann y pasan al axón. Los primeros estudios que realizamos consistieron en desarrollar un método para aislar estas microvesículas. A través de la ultracentrifugación diferencial se obtuvo un material biológico concentrado a partir del cual pudimos experimentar diferentes modelos de regeneración. Al agregar los exosomas de la célula de Schwann a las neuronas con axones dañados aumentó la regeneración en un rango de 40%-50%. También experimentamos con exosomas de otras células del organismo, pero no aumentó la regeneración, es decir hay cierta especificidad en el proceso.

¿Las investigaciones que realizas son extrapolables a humanos?

En principio la idea es generar estrategias terapéuticas extrapolables a humanos. En este sentido tenemos hallazgos muy interesantes relacionados con la regeneración axonal y como potenciarla con vesículas derivadas de la célula glial. Además, en nuestros estudios de los mecanismos de degeneración axonal, hemos identificado dos drogas que podrían retrasar este proceso degenerativo, las cuales también tienen potencial uso clínico.

¿El exosoma transfiere de las células Schwann mecanismos para la regeneración neuronal?

Este es un tema que está en proceso de investigación. Sabemos que cuando el exosoma pasa al axón cambia la actividad de ciertas proteínas; no obstante desconocemos si es el RNA mensajero, el microRNA o si son proteínas las cuales median este efecto. Para resolver esto, estamos caracterizando a nivel proteómico (proteínas) y genético (RNA mensajero y microRNA) los componentes de las vesículas derivadas de la célula de Schwann, ya que consideramos que si tenemos una lista del contenido del exosoma podremos hacer estudios funcionales, donde eliminaremos o modificaremos alguna proteína o material genético de los exosomas y estudiaremos si podemos modificar la actividad de estas vesículas. También está en fase de estudio comprender el proceso por el cual el axón señaliza a la célula de Schwann para que transfiera exosomas con ciertas características cuando está en la etapa de regeneración, es decir cómo la neurona regula lo que la glia le transfiere.

¿A través de la caracterización del exosoma se podrán desarrollar fármacos que aumenten la regeneración?

Esa es la idea, emular la señal que va del axón a la glia y también poder aumentar el mecanismo de secreción de exosomas in vivo para así potenciar la regeneración en regiones que no lo hacen eficientemente, como el sistema nervioso central.

¿Qué investigaciones se podrían realizar complementarias  a las que realizas?

Tenemos tres líneas de investigación y creo que ya estamos al límite de nuestra capacidad. Lo que hacemos ahora es combinar áreas, por ejemplo los exosomas podrían ser una terapia para el daño de médula espinal. Esta es un área complementaria entre la comunicación intracelular y la aplicación a un problema biomédico específico. En realidad existen en estas tres áreas muchas incógnitas por resolver que seguramente nos tendrán trabajando por bastante tiempo.

¿Qué cosa te motivan para hacer ciencia básica?

Gran parte de mi carrera profesional en biología ha estado vinculada a la ciencia básica. Lo que he hecho es incluir la biomedicina a mis investigaciones. Me motiva la búsqueda de mecanismos biológicos asociados a diferentes procesos, y en particular aplicados al sistema nervioso y a la regulación de la glia y la neurona a fin de entender cómo los grupos celulares del tejido pueden regularse entre ellos. Cualquier búsqueda aplicada, como la biomedicina, debe hacerse con una base de conocimiento de los sistemas biológicos que sea sólida, por esto mismo es tan importante hacer ciencia básica de calidad al mismo tiempo que buscamos estrategias terapéuticas.

¿Qué investigaciones recomendarías a tus futuros estudiantes que tienen que desarrollar sus tesis finales de carrera?

En muchas áreas de la biología han cobrado importancia los mecanismos no autónomos celulares. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, hay componentes que son autónomos de la neurona, pero a la vez hay muchas otras células en el sistema nervioso que contribuyen a la degeneración neuronal en situaciones patológicos. Cómo una célula puede transferir material genético a otra no es concepto nuevo en plantas, pero si en los mamíferos. La posibilidad de transferencia lateral de material genético da la posibilidad para que una célula que está diferenciada pueda producir material genético (RNA mensajero o microRNA) para transferirlo y ser usado por otra célula que tiene otro estado de diferenciación. Estos mecanismos son nuevos y hay muchas incógnitas al respecto que podrían ser abordadas por estudiantes, es un campo nuevo: lo que más hay son preguntas.